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SANIDAD CANINA

* Antimicrobianos y Antiparasitarios en Caninos

Principios Farmacológicos Antibacterianos Específicos

PRINCIPIOS FARMACOLÓGICOS DE LA MEDICACIÓN DE ANTIBACTERIANOS ESPECIFICOS PARA ENFERMEDADES ESPECÍFICAS EN PERROS Y GATOS.

 

 

Dr. Héctor Sumano

Dra. Lilia Gutierrez

Dra Rita Aguilera

Dr. Luis Ocampo

 

 

El médico veterinario especialista en pequeñas especies tiene que plantearse una serie de datos farmacológicos cuando intenta prescribir un esquema dado para el tratamiento de enfermedades infecciosas. A continuación se presentan datos que pueden ayudarlo a reflexionar sobre su práctica cotidiana.

 

FARMACOGNOSIA-FARMACIA ¿Qué es?, ¿Cómo esta preparado?; a que familia pertenece pues se comparten características dentro de grupos de antibacterianos, antimicóticos, que puede hacer o no compatibles dos o más productos, etc. Por ejemplo podría no parecer importante saber que la clindamicina es de la misma familia que la lincomicina. Pero si se ha identificado que la lincomicina es un excelente recurso para prevenir o curar osteomielitis pero es muy agresiva para el colon y puede generar colitis pseudomembranosa por proliferación del Clostridium difficile, se podrá entender que la clindamicina seguramente tendrá las mismas características y solo diferirán en cuanto a biodisponibilidad (REF). No obstante, es necesario hacer énfasis en que en algunas ocasiones un miembro de una familia cambia radicalmente su farmacología y toxicología, pero es más común lo contrario, que mantengan una misma predisposición a las reacciones adversas (RADs).

 

A pesar de que las familias tienen un comportamiento similar, un fármaco se comporta distinto si es una base o si es una sal sódica, lactobionato, sulfato, etc. Variará su solubilidad en agua y en lípidos y por lo tanto su farmacocinética (destino de los fármacos en el organismo). Si tiene alguna similitud química de importancia con otros compuestos servirá esto de información con la que se obtendrá una orientación de sus posibles acciones e interacciones químicas. Por ejemplo: si se menciona que un medicamento es un macrólido, se sabrá inmediatemante que es una base débil que tiende a concentrarse en sitios acídicos, que difunde bien a tejido respiratorio y que actúa principalmente inhibiendo síntesis proteica, uniéndose a la subunidad ribosomal 50s, inhibiendo la translocación del RNA  y por lo tanto actúa sobre bacterias Gram positivas y que tiene actividad importante sobre micoplasmas (BAGGOTT).  Pero una sal tiocianato tendrá menos sabor amargo y puede ser más fácil generar presentaciones farmacéuticas que no causen rechazo por parte del perro o salivación profusa por parte de un gato. La eritromicina al ser una base, reaccionará con sustancias ácidas generando interacciones que neutralizarán al antibiótico de forma química (-lactámicos, ácido acetil-salicílico, ácido cítrico, ácido acético, etc), por lo que si se quiere dosificar a ambas sustancias se deben administrar con cierta separación en el tiempo de dosificación. El uso de antibacterianos altera al organismo y a menudo se presentan diversas alteraciones o RADs, pero se puede generar además interacciones medicamentosas indeseables; por ejemplo: se sabe que la eritromicina aumenta la estancia de la carbamacepina en el organismo por interferir con su biotransformación hepática, este mismo efecto no se ha publicado para otros macrólidos, pero el veterinario deberá estar alerta si esta combinación ocurre en su clínica con tilosina, roxitromicina, azitromocina, claritromicina, usadas a menudo para el tratamiento de infecciones respiratorias y para el tratamiento de la colitis pues se tiene recomendado por especialistas en peqaueñas especies en EUA que la tilosina es una buena elección antibacteriana para el tratamiento de la colitis en perros. Como en México no se cuenta con preparados de tilosina para uso oral en perros, se puede recurrir a otros macrólidos usados en medicina humana, v.g., azitromicina. 

 

De la misma manera, si se menciona por ejemplo, que se cuenta con un aminoglicósido de uso poco difundido como la netilmicina, se puede suponer con mucha certeza que será un azúcar poliaminado que se ionizará mayoritariamente en el tubo gastrointestinal (TGI) y que no se absorberá por esta vía. Se puede asumir que es nefrotóxico en buena medida y ototóxico quizá y que, como todos los aminoglicósidos tendrá un efecto importante contra aerobios Gram negativos y quizá positivos y nula eficacia contra micoplasmas y anaerobios. Si se le aplica por vía IV, tenderá a quedarse en este compartimiento. Su biodisponibilidad por vía IM y SC es buena pero su distribución seguirá limitada al compartimiento plasmático. Asimismo, es muy posible que dado que estos antibacterianos son concentración dependientes, su eficacia clínica se mayor si se le aplica un esquema de una sola dosis al día y que dicho esquema genere menos toxicidad renal que dosis equiponderales, divididas a lo largo del día. Por ejemplo para la gentamicina, se prefiere una dosis de 6.6 mg/kg/día que tres dosis de 2.2 mg/kg/día. Un buen clínico sabrá entonces que los aminoglicósidos son ideales para el tratamiento de septicemias, sobretodo si se toma en cuenta que son los bactericidas de más rápida acción. Por consecuencia su eficacia en infecciones de tejidos esta muy mermada.

 

 

FARMACOLOGÍA CLÍNICA ¿Para qué sirve? pregunta que se debe responder cada vez en términos de mayor precisión. Por ejemplo: la gentamicina y la amikacina son antibióticos utilizados contra bacterias Gram negativas (aunque tiene eficacia notable contra Gram positivas). En especial se le usa en pequeñas especies para casos de septicemia pues es quizá el antibacteriano que más rápido destruye a las bacterias. Para ello es esencial que se le aplique a las mayores dosis posibles y de preferencia por vía IV, pero este mismo antibacteriano no tiene eficacia alguna si existe un proceso crónico con pus y otros detritus. Se sabe que el medio se acidifica y esto afecta la actividad antibacteriana de la gentamicina, neomicina, amikacina, kanamicina. Las macromoléculas de la pus y detritus celulares inhiben sus acciones, así como la presencia de un medio hiperosmolar con diversos iones bivalentes. A pesar de que el laboratorio clínico nos revele que tiene unas concentraciones mínimas inhibitorias (CMIs) de 0.5 a 1.6 µg/ml y posee una elevada actividad ante E. coli, si la infección esta dada por este microbio y se ubica en sitios poco perfundidos, la eficacia será nula; por ejemplo en oído medio, en hueso, en próstata. Por lo tanto el clínico se debe preguntar si el fármaco llega al sitio problema en la cantidad suficiente y durante el tiempo necesario para que se logre el efecto deseado y que además de lo anterior mantenga su actividad antibacteriana.

 

La precisión de ¿para que sirve? Un antibacteriano dado debe detallarse con el factor tiempo. Esto es: por cuanto tiempo se debe aplicar el medicamento y cuando es ya una sobredosis. ¿Se persigue la cura bacteriológica o solamente la cura clínica como sucede en la mayoría de los casos?. Por ejemplo, muchos tratamientos de pioderma se aplican solamente por una o dos semanas y la eficacia es evidente. Pero como no hay cura bacteriológica ni el sistema inmune del individuo ha logrado controlar la infección, esta recurre. Varios autores mencionan el uso de antibacterianos (cefalosporinas de primera generación por ejemplo) por meses, a veces hasta 4 o más. Si se quiere evitar una osteomielitis posterior a una fractura expuesta, el tratamiento debe prolongarse por un mes por lo menos. En este caso en particular se debe exagerar dado que si se desarrolla una osteomielitis, esto compromete mucho más la salud y el pronóstico de vida del paciente y genera tratamientos antibacterianos que pueden durar incluso años.

 

Cuando un clínico piense ¿para que sirve un antibacteriano dado? Debe pensar si su comportamiento in vitro es igual al que se presenta in vivo. Muchos macrólidos, la lincomicina, la clindamicina y la fosfomicina son capaces de inducir una activación de macrófagos y por lo tanto el efecto predecible in vivo es mayor al que se espera si solo se toma en cuanta su eficacia antibacteriana in vitro. Pero lo contrario puede también ser cierto ya que la mayoría de los antibacterianos ven su eficacia disminuida en presencia de secreciones y fluidos orgánicos. Por otro lado, el hecho de que una molécula dada carezca de actividad in vivo no necesariamente la hace inútil. Por ejemplo se puede mencionar que, en sus etapas de desarrollo iniciales, las sulfonamidas presentaban eficacia in vivo y casi ninguna actividad in vitro. Una década después de esta controversia se descubre que algunas sulfonamidas (ptalilsulfatiazol, succinilsulfatiazol, ptalilsulfacetamida) requieren hidrólisis previa para actuar y esto solo sucede dentro del organismo. La eficacia de la fosfomicina in vivo siempre es superior a lo que se observa in vitro, al parecer por la disponibilidad tisular de fructosa 6 fosfato.

 

Los antibacterianos se pueden aplicar en pequeñas especies para dos objetivos, el terapéutico y el profiláctico. Cuando existe la posibilidad de una infección o al menor síntoma, algunos autores justifican el uso metafiláctico. Este último término se refiere a la aplicación agresiva de antimicrobianos ante la sospecha fundada de un problema bacteriano de mayor magnitud al apenas ser observado. Sin embargo, esto abre la puerta a terapias no justificadas, basadas más en el temor que en la realidad. No obstante hay muchos ejemplos en los que se justifica el uso de antibacterianos en forma profiláctica v.g., la prevención de osteomielitis ya mencionada, el uso de antibacterianos β-lactámicos para evitar infecciones anaerobias después de cirugía abdominal; el uso de cefalosporinas de primera generación varios días antes de una cirugía electiva de tejidos blandos.

 

FARMACODINAMIA ¿Cómo actúa? pregunta que define la tendencia racional de la medicina moderna. Por ejemplo: la oxitetraciclina tiene un ingreso a la bacteria por medio de transporte activo y una menor proporción por difusión facilitada. Una vez dentro de la bacteria, se une al grupo aminoacilo del ARN de transferencia y en menor proporción a la unidad ribosomal 50S y evita la síntesis proteica, inhibiendo la reproducción bacteriana, de riketsias y protozoarios. Conocimiento como éste permitirá reconocer que algunas otras tetraciclinas hacen lo mismo y explica como es que la doxiciclina no genera resistencias en la misma magnitud que la oxitetraciclina puesto que su ingreso a la bacteria no requiere tanto del transporte activo pues es un medicamento muy liposoluble. Esto es, la menor tasa de resistencias a la oxitetraciclina no se debe al tiempo que se le ha usado en medicina veterinaria sino a un mecanismo específico de transporte al interior microbiano. Para muchos clínico este conocimiento puede parecerles “poco importante”, pero en casos delicados puede generar la diferencia entre un tratamiento exitoso de una erlichiosis o uno mediocre.

 

El saber que dos fármacos actúan en el mismo sitio, permite deducir que si es congruente que se les aplique conjuntamente. Su interacción puede resultar de poca eficacia porque compiten por el mismo sitio de acción. Por ejemplo: la eritromicina actua en subunidad ribosomal 50S y no debe combinarse con tianfenicol, florfenicol, oxitetraciclina, u otros macrólidos, pues solo se estará desperdiciando la acción de uno de ellos.

 

FARMACOCINÉTICA ¿Qué le pasa al medicamento dentro del animal?, ¿Cuál es su destino?. Esta es la clave de la farmacología moderna, la farmacocinética o sea, el estudio de la forma y las leyes que gobiernan la absorción, la distribución, la biotransformación y la excreción de los fármacos y por supuesto su biodisponibilidad. Más recientemente, la gran variedad de vehículos con los que se diseña un preparado farmacéutico han impuesto la necesidad de considerar también la bioequivalencia  de tales preparados. 

 

Absorción. Se debe considerar hasta en los aspectos más cotidianos de la medicación en pequeñas especies. Por ejemplo, no se puede pretender una acción eficaz de la oxitetraciclina cuando se aplica por vía oral (en perros y gatos la aplicación IM es en extremo dolorosa, induce neuropraxias irreversibles y por ende esta contraindicada), si existe la administración conjunta de alimento (iones de Ca++ y Mg++) o si se administra con leche (por el Ca++) o junto con antiácidos pues esto induce una elevada quelación (formación de complejos químicos insolubles). Se puede pasar de una absorción de tan solo el 20% de la dosis hasta un 40%, al aplicar la cápsula sola, alejada de las comidas. La absorción de la cefradrina se ve poco modificada por la presencia de alimento mientras que la absorción de otras cefalosporinas de primera generación se disminuye. En contraste, se recomienda con el cloranfenicol, el ketoconazol y la griseofulvina la administración con alimentos pues estos aumentan su absorción.

 

Para calcular la biodisponibilidad (F) de un fármaco se determina que proporción de la dosis administrada por vía extravascular (oral, rectal, IM , SC, etc) alcanza la circulación sistémica, considerando a la administración del fármaco por vía intravenosa (IV) como el 100% de absorción (por que no hubo proceso de absorción). La F de los fármacos puede determinar la vía de aplicación ideal para un caso clínico determinado. Por ejemplo la amoxicilina trihidratada  es 60% biodisponible (F) cuando se le administra directamente en una cápsula y sin alimento, en un ayuno de por lo menos dos horas. Pero si se administra con un premio, deberá esperarse una F reducida del 35%. Si el mismo producto se administra antes o después de la alimentación de la mascota la F será cuando mucho del 20%. En EUA se han desarrollados premios-envolturas que tienen sabor alimenticio y no interfieren mayormente con la F del medicamento. En la farmacología veterinaria moderna se pretende hacer más racional los conocimientos y en lo posible resolver cuestionamientos pendientes. Por ejemplo, se han hecho cuestionarios a los veterinarios para evaluar su creencia acerca de que vía de administración (IM o SC) genera concentraciones más elevadas de penicilina G a partir de preparados de benzilpenicilina G procaínica. La mayoría piensa que la vía IM genera concentraciones más elevadas, cuando en realidad tanto la vía SC como la IM brindan concentraciones similares en pequeñas especies, con la ventaja evidente de aplicación SC en el hogar por el dueño y con ello el cumplimiento más estrecho y con menos peligro de un esquema antibacteriano dado.

 

 

A menudo los dueños de pacientes y los clínicos nos preguntamos cuanto se absorbió de este preparado que acaba de vomitar mi gato o mi perro. No hay respuesta rápida ni regla general. Pero un clínico puede pensar que si no hay diseño para liberación sostenida, un medicamento puede tardar de 0.5 hrs a 2 hrs para alcanzar su nivel máximo en el plasma posterior a una aplicación oral.  Generalmente en un estómago vacío el tiempo de absorción es más rápido y mayor que en presencia de una comida grasosa. Si es un antibacteriano y en virtud de su amplio margen terapéutico, lo aconsejable es repetir la dosis, independientemente de las consideraciones anteriores y quizá pensar en otra vía de administración.

 

Bioequivalencia. La situación en México y Latinoamérica ha generado una gran cantidad de presentaciones farmacéuticas de un mismo preparado. Existen varias decenas de enrofloxacinas en el mercado, igual que varias decenas de ivermectinas o una gran cantidad de amoxicilinas, etc. Esto complica la elección del médico veterinario que a menudo se deja seducir por los costos. Se ha establecido en el mundo (en México aún no), que los productos genéricos deben ser supuestamente bioequivalentes.  Por ejemplo, considerando esta definición y la falta de reglamentación sobre el particular en México, se realizó una investigación con 6 preparados comerciales de enrofloxacina no resultando ser bioequivalentes. Los reportes en la  literatura señalan un promedio de 1.5 horas en el tiempo necesario para lograr concentraciones plasmáticas máximas (Tmax); encontrándose en este caso valores que iban  de  0.5 a  3 hrs. Las consecuencias de las diferencias encontradas impactan definitivamente en la  eficacia clínica.  En el caso particular de la enrofloxacina, su eficacia reside básicamente en alcanzar concentraciones altas (Cpmax  12 veces el valor de la CMI para la bacteria causante de la enfermedad y/o tener una AUC/CMI  125) y de manera mucho menos determinante en el tiempo de permanencia en el organismo.  

 

Existen muchas sutilezas químicas que hacen diferente a un medicamento y su análisis queda fuera del enfoque de esta disertación, pero como ejemplo de los rasgos que no siempre se captan, incluso con análisis sofisticados como la cromatografía líquida de alta resolución, se tiene la polaridad de los principios activos. A esta nueva frontera se le denomina chirio-farmacología y se ha vista en muchas instancias que una de las polaridades tiene propiedades farmacológicamente muy distintas con respecto a la de la otra. De tal suerte que un preparado genérico a menudo pude ser distinto tanto por los vehículos como por el principio activo en si y brindar por ello una respuesta farmacológica parcial a la esperada o bien, una respuesta adversa que no se debe al principio activo sino al o los vehículos. Por esta razón el clínico debe evaluar cuidadosamente su usa un preparado distinto al acostumbrado, utilizando como criterio de peso al precio.

 

TOXICOLOGÍA ¿Qué daños le puede inducir al paciente?. Todo fármaco puede inducir algún efecto colateral indeseable o una toxicidad directa,  a veces visible de primera instancia y a veces menos tangible. El veterinario debe estar alerta a la presentación de las reacciones adversas (RAD’s). En pequeñas especies éstas son más que las que se presentan en el ser humano (2% aproximadamente de todas las medicaciones) debido a que el desarrollo de los medicamentos y sus presentaciones farmacéuticas son adaptaciones del desarrollo farmacéutica en medicina humana. En diversos estudios en humanos se ha demostrado que el número de RAD?s aumenta exponencialmente con el número de medicamentos aplicados. De tal suerte que un paciente delicado al que se le administran 5 diferentes medicamentos, tendrá cerca del 100% de posibilidades de presentar al menos una RAD (vómito, diarrea, dolor abdominal, urticaria, hiporexia, resequedad, etc). En perros y gatos se pueden detectar RAD’s que se manifiesten como signos, pero rara vez se puede asumir que se detectó un síntoma, pero seguramente las proporciones de RAD’s son mayores. Se les divide en aquellas debidas a sobredosis y las derivadas del mecanismo de acción del principio activo o la falta de inocuidad del vehículo. En el primer caso es evidente que muchas veces se recurre a la presentación en medicina humana basada en 60 kg adulto para medicar a las mascotas. Los errores en las cuentas basadas en peso son comunes y no siempre se puede extrapolar la dosis en humanos a lo deseado o ideal en perros o gatos. La lista es larga y se pueden encontrar daños renales, cutáneos y queratocinjuntivitis seca por sulfametoxazol, hipertensiones endocraneánas o incluso convulsiones con quinolonas en perros, desmineralización y erosión de superficies articulares por el uso de ciprofloxacina, sobretodo en cachorros, etc. El gato es especialmente susceptible y la lista es aún mayor para esta especie. Presenta los efectos colaterales típicos de muchos fármacos, como los desórdenes GI de los macrólidos y las teraciclinas; la nefrotoxicidad y ototoxicidad de los aminoglicósidos. A manera de ilustración se presenta en el cuadro 1 una lista de reacciones adversas en el gato que debe conocer el veterinario y que no siempre se relacionan con el principio activo.

 

Distribución. Para definir el comportamiento de los fármacos en el organismo, deberán contemplarse que durante la fase de eliminación del fármaco, ocurre simultáneamente la fase de distribución. La distribución de los fármacos se debe principalmente a: 

          La liposolubilidad del fármaco, donde destacan los fenicoles, las fluoroquinolonas y los antifungales como la griseofulvina y ketoconazol.

          El grado de perfusión sanguínea de un órgano ó tejido. Obviamente será más difícil lograr concentraciones elevadas de antibacterianos en hueso, oído medio, próstata y por la barrera hematoencefálica en fluido cerebroespinal.

          La unión del medicamento a proteínas plasmáticas y otras proteínas en el organismo.

          La afinidad específica de un fármaco por un tejido v.g., las tetraciclinas por iones de Ca ++.

 

La unión de los fármacos a proteínas sanguíneas o de otra índole, limita su distribución y solo el fármaco libre tiene ó ejerce su efecto farmacológico. Sin embargo, esta unión es por lo general, débil y se mantiene en un porcentaje determinado. De tal suerte que un fármaco que se une en un 70% a la albúmina lo hará siempre a este porcentaje, ya sea que se apliquen 5, 50, 500 mg del mismo y por lo tanto dicha unión porcentual se mantendrá durante todo el tiempo que el fármaco permanezca en el organismo. En mamíferos la principal proteína ligadora es la albúmina. También la bilirrubina y aún los eritrocitos pueden unirse a los fármacos. Evidentemente, una de las razones para explicar la mayor concentración de un fármaco en un sitio puede ser debido al aumento de la proteína en dichos fluidos y por las características de pH de dicho espacio.

 

La distribución de los medicamentos se define por el concepto volumen de distribución (Vd) que técnicamente puede calcularse de varias maneras. Uno de los volúmenes de distribución más aceptados es el VdAUC (volumen de distribución área bajo la curva de concentración vs. tiempo). Si un fármaco tiene VdAUC por debajo de la unidad, su distribución estará limitada y se le encontrará principalmente en el plasma; por ejemplo: los antibacterianos -lactámicos con valores de VdAUC de 0.2 a 0.8 L/kg; los aminoglicósidos con valores de VdAUC inferiores a 0.3 L/kg. Por lo tanto, traducido a efectos clínicos se deducirá que el mayor efecto de los aminoglicósidos estará a nivel plasmático, que la penicilina tendrá casi la misma cantidad en el espacio extraplasmático que en el plasmático, pero que no llega a nivel intracelular. Curiosamente tiene una tendencia a lograr mayores concentraciones en fluidos articulares Por lo tanto, para efectos de una infección en tejidos poco perfundidos o a nivel intracelular, estos medicamentos no son útiles, pero serán los de elección para una septicemia. Evidentemente sus concentraciones plasmáticas serán mucho mayores que las logradas con medicamentos que poseen altos valores de VdAUC, como es el caso de las fluoroquinolonas (enrofloxacina, marbofloxacina, difloxacina), que tendrán valores superiores a la unidad, a menudo tan altos como 2 L/kg o más y obviamente serán de gran utilidad para infecciones en tejidos poco perfundidos y en infecciones intracelulares y su efecto en septicemias será mucho menos evidente a pesar de su notablemente superior potencia antibacteriana. En la figura 2 se presentan las concentraciones plasmáticas de cefotaxima a dos dosis y las logradas con enrofloxacina a dosis habituales de 5 mg/kg/día. Se puede apreciar la diferencia en concentraciones no solo por la dosis sino por la penetración tisular.

 

 

La mayoría de los fármacos que se utilizan en veterinaria se comportan con una cinética de primer orden, traducido al quehacer clínico, esto quiere decir que cuando se desea elevar la concentración plasmática o tisular de un medicamento, la maniobra de simplemente elevar la dosis y mantener el mismo intervalo de dosificación puede generar toxicidad y no se logran concentraciones terapéuticas por más tiempo. Lo que se debe hacer es acortar el intervalo de dosificación. En la figura 3 se presentan dos esquemas terapéuticos para el tianfenicol. La dosis/día se aumenta, pero fraccionada de manera tal que se logre un aumento en la concentración plasmática sin picos tóxicos. Esto mismo se puede hacer con la mayoría de los fármacos (con cinética de primer orden), para lograr concentraciones plasmáticas más elevadas sin necesidad de recurrir a grandes dosis potencialmente tóxicas.

 

Esta maniobra no genera una acumulación perenne del medicamento, se tiende a llegar a un estado estable o meseta en la que se establece un equilibrio entre lo que se administra y lo que se excreta. Usualmente esto sucede a las 7 dosificaciones de cualquier medicamento. Por eso, cuando se da un antibacteriano, en realidad se verá su efecto mayor contra la infección después de 7 dosis. Esta maniobra no se puede realizar con medicamentos que tienen una cinética de orden cero (acumulativa), como los aminoglicósidos administrados antes de su eliminación total o en un paciente con insuficiencia renal. En ellos, la tendencia plasmática y tisular es acumulativa y se puede presentar toxicidad fácilmente como se muestra en la figura 4. Para aminoglicósidos se aconseja realizar una terapia agresiva de dosis elevadas administrada una sola vez al día. Esto permite un mayor efecto en antibacterianos denominados concentración-dependiente para su efecto, y la acumulación y toxicidad renales no aumentan.

 

La distribución de fármacos en el organismo se realiza eficientemente por los vasos sanguíneos. La red de capilares es inmensa. La célula más alejada de un capilar esta en el tejido graso y no es mayor esta distancia a 1 mm. Habitualmente la irrigación es muy profusa en la mayoría de los tejidos. Por ejemplo la piel puede tener de 3 – 5 metros de capilares por cm2, considerando que hay capilares 70 veces más delgados que un pelo del paciente en los que los eritrocitos deben deformarse para pasar (vasa vasorum, por ejemplo). Entonces, resulta poco técnico, amén de que puede generar problemas de adherencias y otros efectos locales, creer que al derramar un antibacteriano en una herida, se tiene mejor efecto de distribución que con su aplicación parenteral. Se debe desechar la práctica de derramar o bañar un área quirúrgica con algún antibacteriano. Si se anticipa contaminación del área es mucho más útil y técnico aplicar por ejemplo cefalosporinas de primera generación uno o dos días anteriores a una cirugía programada o bien aplicar el antibacteriano inmediatamente antes, durante o después de una cirugía no programada.

 

METABOLISMO

 

Muchos de los medicamentos que se administran a mamíferos sufren un proceso de cambio llamado biotransformación y se refiere a la modificación de la sustancia de liposoluble a hidrosoluble para que se facilite su excreción, aunque no en todos los casos sucede esto. La biotransformación ocurre principalmente en el hígado y dentro de éste en los microsomas (parte del sistema retículo-endoplásmico liso de los hepatocitos formados artificialmente por ultracentrifugación a 100,000 rpm). Sin embargo, puede haber biotransformación extrahepática; por ejemplo las prostaglandinas en el tejido pulmonar.

 

Para que un fármaco se biotransforme generalmente debe ser liposoluble (de otra forma no entra al hepatocito). La biotransformación puede:

 

          Inducir generación de un fármaco más activo.

          Dar lugar a un fármaco inactivo.   

          Dar lugar a un fármaco más hidrosoluble pero igualmente activo.

 

Para distinguir los efectos de la biotransformación se le ha dividido en 2 tipos:

Reacciones de fase I y reacciones de fase II ó bien procesos no sintéticos y procesos sintéticos, respectivamente. Casi siempre, pero no invariablemente, los procesos I preceden a los II.

 

 

 

 

Fármaco                                     Metabolitos                                 Productos conjugados    

 

 

Fase I: Esta se puede realizar con 3 reacciones básicas:

 

Oxidación, que consiste en la adición de oxígeno al fármaco, como tal o como hidroxilo. Requiere NADP reducida, oxígeno atmosférico, mixto-oxidasas y una hemoproteína denominada P-450 por su pico de absorbancia al mezclarse con monóxido de carbono en 450 nm.

 

Reducción, que consiste en agregar iones H+ a radicales libres como los grupos amino (nitroreducción y azoreducción). Se requiere NADP-citocromo C reductasa NAD-citocromo b5 reductasa.

 

Hidrólisis, que es un mecanismo poco utilizado por la naturaleza para la biotransformación.

 

Fase II: Generalmente las reacciones de conjugación se llevan a cabo en los grupos oxidados o reducidos de la fase I. Las reacciones son:

 

          Glucuronidación (conjugación ácido glucurónico), que es la principal vía sintética de biotransformación y la cual es deficiente en el gato, por eso no puede biotransformar eficientemente al cloranfenicol, el ácido acetilsalicílico y muchos otros fármacos

          Con aminoácidos como la glicina, la glutamina.

          Acetilación con acetatos, como las sulfonamidas en los mamíferos, reacción esta que es deficiente en el perro y por ello es más fácil observar una reacción colateral con estas sustancias en perros, incluyendo epidermolisis necrosante, neuropatías y queratoconjuntivitis seca.

          Metilación mediante aminoácidos donadores de grupos metilo.

          Sulfatación utilizando nucleótidos fosforados como el 3´fosfoadenosín 5´fosfosulfato y una    sulfotransferasa. Fácilmente saturable.

          Formación de ácido mercaptúrico vía reacción con cisterna y que se usa en casos como la biotransformación del halotano.

 

Este conocimiento permite, por ejemplo aplicar acetilcisteína para que bloquee competitivamente la biotransformación de acetaminofeno y reduzca su toxicidad, pero de la misma forma la eritromicina puede afectar a un perro que recibe carbamacepina con una sedación profunda, pues inhibe la biotransformación hepática de esta última. Es aconsejable que el Médico Veterinario cuente con una referencia rápida de las interacciones potenciales que puede generar un esquema terapéutico nuevo que haya prescrito ya que este terreno esta en desarrollo constante y en medicina de pequeñas especies es aún un terreno poco explorado.

 

 

EXCRECIÓN

 

La mayoría de los fármacos son eliminados por medio de una combinación de procesos de biotransformación y excreción. La biotransformación principalmente aumenta la hidrosolubilidad para que los metabolitos sean fácilmente eliminados, los fármacos polares y de baja solubilidad lipídica son mas fácilmente eliminados. Dentro de estos procesos se considera al riñón como el principal órgano de excreción, aunque algunos metabolitos son eliminados por medio de la bilis. El hígado, saliva, sudor, leche y pulmones constituyen las rutas no renales de excreción.

 

La excreción es un proceso de primer orden excepto en situaciones  en las cuales las concentraciones plasmáticas de el fármaco excede la capacidad del mecanismo de transporte, en los cuales la excreción obedece a una cinética de orden cero hasta el momento en el cual la concentración declina a niveles en los cuales el sistema ya no esta saturado y el proceso de excreción se vuelve de primer orden.

 

La eliminación de un fármaco esta determinada por diversos factores entre los cuales se pueden mencionar: su unión a proteínas plasmáticas, grado de perfusión de los órganos de los que se va excretar , metabolismo de las enzimas de biotransformación y la eficacia renal o de los órganos involucrados en su excreción. En el caso de la excreción en bilis se puede llegar a dar una circulación enterohepática en la cual posterior a la excreción por medio de bilis, se da una reabsorción en el intestino, cuando una fracción significativa del fármaco entra a este tipo de circulación se producen cambios importantes en los procesos de excreción de los fármacos, generalmente el fármaco y sus metabolitos se remueven gradualmente del organismo por excreción renal. La oxitetraciclina sufre este ciclo enterohepático lo que facilita que altere la flora GI. Si se desea un efecto menos marcado a éste nivel se puede emplear con menos problema a la doxiciclina (administrada vía oral con alimento para evitar la irritación gástrica). La recirculación enterohepática incrementa la vida media del fármaco y los tiempos de eliminación mediante la excreción renal. Ejemplos de fármacos  que sean reciclados por este sistema son la oxitetraciclina, clortetraciclina, josamicina. Este efecto no mejora su acción a nivel respiratorio.

 

La vida media de eliminación de un fármaco (t½) se define como el tiempo requerido para que el organismo elimine la mitad de la fármaco y se expresa como

 

t½ = 0.693/

 

donde  es la constante de eliminación del fármaco y corresponde al ángulo de la curva de eliminación, valores altos de  indican vidas medias cortas  y por lo tanto una eliminación rápida, la t½ de la enrofloxacina en perros es en promedio de 3 horas, mientras que la t½ de la amoxicilina es de tan solo de 45-50 min, lo cual implica que la permanencia en el organismo de la enrofloxacina permite un intervalo de dosificación de 24 horas (3 horas de T½ x 10 = al tiempo de eliminación del 99.99% del fármaco), mientras que para tener un efecto antibacteriano óptimo con amoxicilina se requerirían dosis del antibacteriano cada 6 horas. Si se tiene una amoxicilina con una T½ de 1 hora, es ilógico prescribir un intervalo de dosificación de 24 horas (aunque aumentemos muchas veces la dosis) ya que en tan solo tres T½s se habrá eliminado el 87.5% del fármaco (primera T½ = 50%; segunda T½ = 75%; tercera T½ = 87.5%) y un intervalo de 12 horas dejará sin efecto antibacteriano al perro por 2 horas por lo menos. Un intervalo adecuado es el de 6-8 horas para que nunca deje de haber amoxicilina (antibacteriano tiempo – dependiente) dentro del paciente. El preparado de amoxicilina-ácido clavulánico de liberación sostenida logra concentraciones adecuadas en el organismo por 12 horas o más. La T½ es independiente de la ruta, sin embargo la T½ puede depender de la absorción en medicamentos de liberación prolongada (fenómeno flip-flop). El veterinario deberá ajustar sus dosificaciones de acuerdo con el conocimiento que se tenga de la T½ del fármaco en particular y con la presentación que le ofrece el fabricante.

 

 





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